Stephen Thomas的团队最近在“隐藏硼烷”催化方面的开创性工作证明了许多报道的硼氢化催化体系（包括基于金属配合物、负氢物种和碱的催化剂）实际上是通过促进HBpin分解成BH 3 和BH4 - 来进行的，。此外，Jones课题组还证明羧酸可以与HBpin反应生成BH3 。认识到这些事实，作者决定看看是否可以利用HBpin重现此前钴催化反应实现的选择性。
图2.促进剂的选择（图片来源： Angew. Chem. Int. Ed.）
经过对多个氢源物种的筛选，作者发现叔丁醇钾作为促进剂时反应效果最佳。并在这一条件下进行底物范围的拓展。，简单羧酸的氢化率(2b-2h)较好，但对硝基取代的2i并未发生反应。为证明该方法适用于更复杂的底物，作者选择了萘普生、酮洛芬、吲哚美辛和异氧哌酸这四种药物进行选择性还原，得到2t-2w的产物，表现出酮、酰胺和芳卤官能团的耐受性。对映体萘普生以99% ee给出了还原产物2t，表明手性中心处没有受到还原反应的影响。在规模化反应方案的基础上，作者以1克萘普生为起始原料，以57%的收率获得2t。
图3.底物拓展（图片来源： Angew. Chem. Int. Ed.）
为了表明该方法与经典方法相比的进步，作者用化学计量BH 3 ·DMS对几种底物进行还原。从起始原料 1n, 1p和1r得到的产率显著低于该方法方法。这种方法的主要限制是要求相对较高的浓度。因此，可溶性较差的起始物料反应活性有限，稀释显著降低了反应速率。但作者也证明了不同的促进剂可以与不同的溶剂结合使用，从而可以拓宽该反应的用途。
图4.机理实验（图片来源： Angew. Chem. Int. Ed.）
Thomas等人之前已经证明：虽然TMEDA不与HBpin相互作用，但它会与BH 3 形成加合物。因此，如果TMEDA的加入抑制了反应，这表明BH3 可能是催化物种。作者在反应体系中加入一当量的TMEDA后，只有起始物质1a被回收(60%)，这表明活性催化物种可能是BH3 。值得注意的是，TMEDA也抑制了与其他反应，没有产物形成。
为了进一步揭示HBpin激活时选择性增强的原因，作者进行了DFT计算研究。当反应中产生BH 3 时，活化酸中-OH在动力学和热力学上都是可达的。自由能垒仅10.6 kcal/mol，比HBpin主导的激活低11.1 kcal/mol。然后，作者探索剩余B-H键转化的顺序，最终在一个放热的过程中(-51.9 kcal/mol)形成中间IV。从中间IV开始，作者探索了高浓度HBpin插入时的选择过程。H-Bpin键直接插入到酮的C=O键时由于四元环过渡态(TSIV-V’)的存在是很困难的。因此，自由能垒很高(35.6 kcal/mol)。相比之下，由于相邻的硼酯物种(TSIV-V)对进入HBpin起到的额外的稳定作用，使得在酸位点上的C=O硼氢化比酮位点低8.0 kcal/mol，反应的自由能垒为27.6 kcal/mol，从而解释了在BH 3 催化活化下反应的选择性。
图5.DFT计算结果（图片来源： Angew. Chem. Int. Ed.）
总结
作者通过大量分析尝试与机理研究发现了一种独特温和的化学选择性还原羧酸的方法。该方法大大扩大了“隐藏硼烷”催化反应的范围，证明了这一概念的普遍存在，提供了和传统的过渡金属催化不同的新思路。
文献详情：
Danijela Lunic, Nil Sanosa, Ignacio Funes-Ardoiz, Christopher J. Teskey*.Mild and Chemoselective Carboxylic Acid Reduction Promoted by Borane Catalysis.Angew. Chem. Int. Ed.2022, https://doi.org/10.1002/anie.202207647返回搜狐，查看更多
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